普通女性要筛查卵巢癌吗？《柳叶刀》发表20年随机试验结果，信息量有点大……
▎药明康德内容团队编辑
在所有妇科癌症中，卵巢癌是比较致命的一种。由于缺乏特异性症状，目前大多数患者（58%）在得到诊断时已经处于晚期（III期或IV期）。晚期卵巢癌预后较差，III期和IV期患者的5年生存率分别只有27%和13%。而I期患者的5年生存率则超过了90%，这推动了对卵巢癌早筛价值的探讨。
然而，一直以来缺乏证据表明筛查卵巢癌可以挽救生命。近日，《柳叶刀》最新发表英国卵巢癌筛查合作试验（UKCTOCS）的结果。为期20年、在20万名女性中开展的大规模研究表明，尽管血液检测联合超声检查可以提前发现卵巢癌，但并未降低整体死亡率。尽管得到了阴性结果，但这项研究也为改善卵巢癌筛查方法提供了洞见。
截图来源：The Lancet
UKCTOCS研究在2001年-2005年期间共招募纳入了202638名50-74岁的绝经后女性。这些女性没有接受过双侧卵巢切除术，没有卵巢恶性肿瘤既往史或活动性非卵巢恶性肿瘤，也没有家族性卵巢癌风险升高。
受试女性以1:1:2的比例被随机分组接受不同的筛查干预：年度多模式筛查——血液检查生物标志物CA125，并将阴道超声作为二线检查（50625人，25.0%），或年度阴道超声筛查（50623人，25.0%），或无筛查（101314人，50.0%）。CA125血液检查和阴道超声都是针对卵巢癌具有前景的筛查工具。
筛查一直持续到2011年，受试者的依从性很高（多模式筛查组为81%，阴道超声组为78%），中位筛查次数为8次。自2004年以来，所有女性都在英国国家卫生局（NHS）的医疗机构内接受治疗，并由指定的多学科团队进行管理，因此，各组间的诊疗质量不太可能存在差异。
筛查促进早期诊断，但未改善整体死亡率
随访直至2020年6月30日，中位随访时间为16.3年，共有2055名女性被诊断出卵巢癌或输卵管癌。两个筛查组和无筛查组的累积癌症发生率没有显著差别：
年度多模式筛查组：522人，1.0%；
年度经阴道超声筛查组：517人，1.0%；
无筛查组：1016人，1.0%。
与不进行筛查相比，年度多模式筛查发现的癌症更多处于早期：其中，I期癌症检出率相对增加了47.2%，IV期癌症检出率相对降低了24.5%；早期（I期或II期）癌症总检出率相对高39.2%，晚期（III期或IV期）癌症总检出率相对少10.2%。多模式筛查在研究前几年诊断出更多癌症，在整个筛查期，这种早期发现的差距都基本得到了维持。
与无筛查组相比，阴道超声检查组检出的癌症分期则没有差异。
▲每10万名女性中，所有卵巢癌和输卵管癌（A）和浸润性上皮性卵巢癌和输卵管癌（B）的累积发生率。蓝色-无筛查；红色-多模式筛查，墨绿-阴道超声筛查（图片来源：参考资料[1]）
然而，年度多模式筛查虽然降低晚期疾病的发病率，但整体来看不足以转化为生存获益。与不进行筛查相比，接受年度多模式筛查或年度经阴道超声筛查的女性中，都未观察到卵巢癌和输卵管癌死亡的显著减少。
共有1206名女性死于卵巢癌和输卵管癌：
年度多模式筛查组：296人，0.6%；
年度经阴道超声筛查组：291人，0.6%；
无筛查组：619人，0.6%。
▲每10万名女性中，卵巢癌和输卵管癌的累积死亡率。蓝色-无筛查；红色-多模式筛查，墨绿-阴道超声筛查（图片来源：参考资料[1]）
基于这些发现，研究团队认为，鉴于筛查并不能显著减少卵巢癌和输卵管癌的死亡，不建议通过CA125血检+阴道超声或阴道超声来进行一般人群筛查。不过，这些结论不足以推论到高危女性中，由于生物学差异，携带BRCA基因突变的女性通常对特定治疗的反应会更好改善。
筛查对不同分期的影响各异，早期诊断仍有意义
进一步分析不同分期患者的情况，研究团队也观察到了更多值得进一步探讨的现象。
与不进行筛查相比，在多模式筛查组，研究团队观察到I期患者死亡率更高（14.8%[23例/155例] vs 9.4%[20例/212例]，IV期患者病死率较低（79.5%[62例/78例] vs 83.7% [174例/208例]）。这提示，尽早发现IV期浸润性上皮性卵巢癌和输卵管癌可以改善结局，但较早发现I期癌症却没有相同的效果。针对这个有意思的现象，研究团队后续将进一步分析特定阶段的死亡率和治疗。
另一方面，在这项试验中，多模式筛查组相较于不筛查组的III期发病率几乎没有变化。而此前针对肺癌和乳腺癌的筛查研究表明，大大减少晚期发病率是降低癌症死亡率的前提条件。
图片来源：123RF
研究团队在论文中特别指出，大多数经筛查诊断的女性没有高警报症状，比起出现症状后诊断，筛查可能让她们的实际诊断“提前”了，但她们接受治疗时，后来的很多诊疗进步还未普及，比如超根治性手术、根据预后指标更早进行治疗方案调整、靶向治疗等等；而在有症状人群中，早期诊断浸润性上皮性卵巢癌和输卵管癌没有降低死亡率，但需要注意的是，筛查结束至今的10年中，中晚期卵巢癌的治疗有了明显进展。
伦敦大学学院MRC临床试验小组主任、论文资深作者Mahesh Parmar教授补充指出：“早期诊断并结合更好的治疗方法仍然可以改善生活质量，甚至可能影响结局。”英国妇科癌症研究慈善机构The Eve Appeal的首席执行官Athena Lamnisos女士同样认为，“更早的诊断通常会减少治疗的数量和强度，这对癌症患者和她们的家人来说是将有很大不同。”
英国癌症研究机构（Cancer Research UK）首席执行官Michelle Mitchell女士提醒，筛查是针对没有症状的人群。尽管卵巢癌的症状可能比较“模糊”，和其他疾病的症状相似，但如果已经出现异常或持续的变化，比如频繁上厕所、疼痛、腹胀等现象，需要及时就医。
对未来筛查研究的启示
研究团队指出，这项试验也说明了在衡量筛查获益时，将癌症死亡率作为筛查试验主要结局非常重要，在一些情况下，提高早期诊断率不等同于减少死亡率。
研究通讯作者，伦敦大学学院（University College London）Usha Menon教授表示：“UKCTOCS是第一个表明筛查肯定可以更早地检测出卵巢癌的试验。但是，这项非常严格的大型试验也清楚地表明，使用试验中的这两种筛查方法不能挽救生命。为了改善卵巢癌生存，我们需要更好的筛查方式，来更早发现卵巢癌，并在更多女性中发现卵巢癌。”
论文中指出，回顾经验，二线筛查还可以进一步优化，从而减少异常筛查后的诊断时间；当生物标志物浓度升高但成像正常时，也可以鼓励临床医生更早地进行干预。
Michelle Mitchell女士表示：“试验并非总能得到我们希望的结果，但是我们需要这样的长期研究，才能知道这些筛查方法是否可以挽救生命。”
《柳叶刀》同期发表的评论文章指出，UKCTOCS提供了迄今为止最大规模试验的广泛随访数据。未来，探索在CA125基础上联合其他生物标志物，包括自身抗体，循环肿瘤DNA，微RNA和DNA甲基化等，以及成像技术的进步，可能会带来新的筛查机会。此外，参考肺癌筛查的做法，针对卵巢癌高危女性进行筛查可能效率更高。
期待有朝一日，一般人群的卵巢癌筛查能够“拨云见日”，减轻这一妇科肿瘤对女性健康的威胁。
参考资料
[1] Usha Menon, et al., (2021). long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00731-5
[2] Lauren M Hurwitz, Paul F Pinsky, Britton Trabert. (2021). General population screening for ovarian cancer. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01061-8
[3] Screening for ovarian cancer did not reduce deaths. Retrieved May 14, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-05/ucl-sfo051321.php
[4] Long-term trial finds early detection of ovarian cancer does not save lives. Retrieved May 14, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-05-long-term-trial-early-ovarian-cancer.html
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